尝为裴楷画像，颊上添三毛，而益觉有神。在建康瓦棺寺绘《维摩诘像》壁画，光彩耀目，轰动一时。后人论述他作画，意存笔先，画尽意在；笔迹周密，紧劲连绵如春蚕吐丝。把他和师法他的南朝宋画家陆探微并称顾陆，号为密体，以区别于南朝梁张僧繇、唐吴道子的疏体。著有《论画》、《魏晋胜流画赞》、《画云台山记》，其中迁想妙得、以形写神等论点，对中国画的发展，有很大影响。存世的《女史箴图》传是早期的摹本，内容绘写西晋张华所撰约束宫廷嫔妃的教诫。1900年八国联军侵入上海，被英军从清宫劫去，现藏英国伦敦不列颠博物馆。所传顾的另一作品《女史箴图》，乃宋人摹本。
顾恺之在绘画理论上也有突出成就，今存有《魏晋胜流画赞》、《论画》、《画云台山记》3篇画论。提出了传神论、以形守神、迁想妙得等观点，主张绘画要表现人物的精神状态和性格特征，重视对象的体验、观察，通过迁想妙得来把握对象的内在本质，在形似的基础上以形写神。顾恺之的绘画及其理论，为中国传统绘画的发展奠定了基础。
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顾恺之知识渊博而有才气，擅长诗赋、书法，尤其精通绘画。工人像、佛像、禽兽、山水等。当时有“才绝、画绝、痴绝”之称。他的画师法卫协而又有所变化，他的画有敷染容貌，以浓色微加点缀，不求晕饰；笔迹周密，紧劲连绵，如春蚕吐丝，春云浮空的特点。史有以曹不兴、顾恺之、陆探微、张僧繇合称“六朝四大家”。精通画论，其“迁想妙得”、“以形写神”等论点，对我国传统绘画的发展，影响很大。
顾恺之的作品，据唐宋人的记载，除了一些政治上的名人肖像以外，也画有一些佛教的图像，这是当时流行的一部分题材。另外还有飞禽走兽，这种题材和汉代的绘画有联系。他也画了一些神仙的图像，因为那也是当时流行的信仰。而值得注意的是他画了不少名士们的肖像。这就改变了汉代以宣扬礼教为主的风气，而反映了观察人物的新的方法和艺术表现的新的目的，即：离开礼教和政治而重视人物的言论丰采和才华。这表示绘画艺术视野的扩大；从而为人物画提出了新的要求——表现人的性格和精神特点。在顾恺之的著作言论中，我们见到他反复强调描写人的神情和精神状态。顾恺之和陆探微、张僧繇是南北朝时期的三位重要画家，代表了汉代美术得到迅速发展和成熟的人物画艺术。唐代张怀瓘对其画评价甚高，云："张僧繇得其肉，陆探微得其骨，顾恺之得其神。
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东晋时代，士大夫们日益参与到绘画活动来，方便携带和鉴赏的卷轴画也在此时登上历史舞台，《洛神赋图》就是一件由当时士大夫画家顾恺之创作的卷轴画作品。
单从画题来看，《洛神赋图》就是一件非常吸引人的作品。诗人曹植所爱的女子甄氏为兄长曹丕所夺，可甄氏并没有在曹丕那里得到爱情，悲惨死去。曹丕在曹植入京朝谒时，把甄氏遗物玉镂金带枕给了曹植，曹植在回自己封地的路上路过洛水，夜梦甄氏前来相会，感悲之余，写出动人的《感甄赋》，塑造出洛水女神的完美形象(后为甄氏之子曹叡出于某种目的改为《洛神赋》)。曹植把爱情与思念寄托在梦幻中和文字里，而顾恺之则在绢素上用笔墨刻画出如丝的柔情。