素描《自画像》约作于60岁，可能是达芬奇最后的作品。画面用笔流畅、洗练。从这幅自画像上，我们看到这位巨匠晚年时的思考力、气质以及他那深邃的充满着智慧的目光。他的鼻梁和嘴唇显示着一种坚强不屈的性格与意志力。画家脸上披散着的长发与颌下的长须，其中每一根线条，都给人留下深刻的印象。这使我们感觉到达芬奇作为一个才智超群的老人的精神状态。从他在这幅画上所展示的技艺来看，他还有无穷的创造力和表现力。
达·芬奇创作这幅画时，意大利很多地方都被法国占领。1506年5月，法国人占领了米兰。米兰的法国总督查理·达·安波斯请回达·芬奇，一直到1513年。在这7年时间里，达·芬奇创作了《圣母与圣安娜》和几幅肖像画，还为一位元帅雕塑过一尊骑马像，但未能铸成铜像。当时，米兰内部频繁政乱，对画家的工作多有妨碍，后来，法国占领军被当地武装驱逐出境后，达·芬奇不得不再离开米兰。
1513年9月，达·芬奇应罗马教皇利奥十世的兄弟朱理安诺·美第奇的召唤，来到罗马。但是，当时罗马教皇最宠信的画家是拉斐尔，达·芬奇非常失望，只得潜心于科学研究。他时常到医院去解剖尸体，引起世人的误会，有人造谣诬蔑，说他是巫士，告发他常把小孩的尸体的心脏拿去做药;又说他不信上帝，他的邻居从没有见他去教堂忏悔或用圣水洒过房屋。有的还添油加醋，说他一听到做弥撒，全身都会起鸡皮疙瘩。甚至有的危言耸听，说他做了一种有毒的药水。于是教皇下令禁止他解剖尸体。这期间，他的一个心爱的学生自杀身亡了，另一个学生也离弃他投奔到拉斐尔的身边。少数趋炎附势的人更借此兴风作浪，散布流言，以中伤达·芬奇为快事。正是在这种恶劣的环境下，他怀着极其沉重的心情绘制成的这幅《自画像》。