梅毒硬下疳要根据其临床表现来辨别。梅毒硬下疳是Ⅰ期梅毒的典型临床症状，常见于生殖器区域或者梅毒螺旋体接触区域，比如男性的龟头、包皮，女性的大小阴唇、宫颈这些位置，是一个圆形的、硬性的、无痛性的溃疡，硬度像是软骨样的硬度，表面相对较清亮，一般是单发，但也可能出现多发的情况。
另外如果溃疡面继发了细菌感染，表面上会有脓性的分泌物，会出现局部疼痛。当然临床中也有一些不典型的硬下疳，比如发病位置在女性的下联合。
硬下疳最开始在传染部位发生是赤色斑疹或丘疹，经1～2天变为小结而质硬，继而中央糜烂、破溃，表现为红铜色，有少量粘性分泌物，呈圆形或随圆形，直径约为1厘米大小，溃疡面大，中央稍凹陷，周边略高出，基底因浸润而硬似软骨，没有明显的疼痛，这是典型的硬下疳。硬下疳的分泌物中含大量梅毒螺旋体，传染性强。硬下疳如果不治疗，经3～8周可自行消退，不留痕迹。或者是轻度萎缩性的疤痕。